Desafíos estadísticos en la investigación reproductiva

Desafíos estadísticos en la investigación reproductiva

El análisis de la investigación reproductiva plantea numerosos desafíos a quienes realizan los estudios y a quienes los interpretan. Existen desafíos universales para el análisis de toda la investigación, como la interpretación de la causalidad frente a la asociación. Además, existen desafíos únicos para la investigación reproductiva que no se encuentran en muchos otros campos relacionados con la salud, entre los que se incluyen las dificultades en el análisis de la tasa de implantación, la existencia de un gran número de variables de evaluación de resultados y el exceso de parámetros de modelización disponibles. Por último, hay un desafío que nos explica la sutil falta de independencia de muchos de los datos generados durante los estudios reproductivos debido a la forma en que el tratamiento se presta a los pacientes. En este blog, se examinarán algunos de los desafíos más importantes y únicos en el diseño de estudios de investigación reproductiva y análisis de datos.

El problema de las comparaciones múltiples y la multiplicidad

Las agencias reguladoras gubernamentales que supervisan la aprobación de los medicamentos han comenzado a abordar el problema generalizado de tener múltiples comparaciones de resultados en los ensayos clínicos, lo que se conoce como multiplicidad. Los ensayos que incluyen un número excesivo de comparaciones adolecen de errores de tipo I inflados, que conducen a estudios falsos positivos. Las agencias reguladoras, como la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos, afirman que el error tipo I debe ser estrictamente controlado no sólo para los resultados primarios, sino también para los secundarios en los ensayos.

Los estudios de Técnicas de Reproducción Asistida (TRA, por sus siglas en inglés) son propensos a este error debido a la gran cantidad de datos recopilados sobre los pacientes durante los ciclos de tratamiento. Cuando el umbral para el valor de P en el estudio se mantiene en el nivel tradicional de 0,05 sin tener en cuenta comparaciones múltiples, la tasa de encontrar una relación espuria se incrementa con cada comparación adicional realizada. La fuente de este error común es muchas veces el deseo de evaluar todos los resultados potenciales pensando que el estudio es más completo si se hace de esa manera. Pero por desgracia se produce el efecto contrario y aumenta involuntariamente la tasa de falsos positivos. Los resultados de los estudios de investigación reproductiva pueden ser numerosos y comúnmente incluyen el número de ovocitos, los ovocitos maduros recuperados, el porcentaje de maduración de ovocitos, la fertilización, los grados embrionarios en cada día de evaluación, la blastulación, los embriones supernumerarios, la implantación, el embarazo clínico, el embarazo en curso y los nacidos vivos. Además, en los estudios reproductivos se realiza comúnmente el análisis por grupo de edad. Esto también conduce a la multiplicidad y debe gestionarse en consecuencia.

Una manera de abordar los riesgos asociados con las comparaciones múltiples puede controlarse mediante la realización de una medida de resultado única, clara y a priori. Posteriormente, la multiplicidad de cualquier resultado secundario se puede explicar con uno de los métodos estadísticos tradicionales (Bonferroni, Holm o Hochberg) o con métodos más avanzados. La aplicación de estos métodos puede reducir el riesgo de concluir falsamente que existe un efecto, cuando no es así.

Evaluar la implantación como un resultado puede ser un desafío

La implantación es un criterio de valoración común en las ART y es un criterio de valoración secundario razonable en algunas situaciones. Existen varios problemas potenciales que pueden surgir al utilizar la implantación como resultado del estudio y que deben ser considerados atentamente antes proceder al análisis. En primer lugar, el nacimiento vivo y la implantación sostenida son clínicamente mucho más relevantes que la simple implantación.

En segundo lugar, la transferencia de múltiples embriones a la misma paciente no es necesariamente un hecho independiente. El destino de los embriones transferidos al mismo útero será similar debido al entorno uterino. Esta dependencia viola uno de los supuestos clave de muchas pruebas estadísticas. Por lo tanto, a menos que se transfiera un solo embrión al útero, el análisis de la implantación requerirá métodos estadísticos avanzados que consideren la dependencia de los eventos, tales como las ecuaciones de estimación generalizadas (GEE) y los modelos de efectos mixtos. En resumen, la implantación, especialmente la implantación sostenida, puede incluirse en los estudios, pero cualquier suposición sobre la dependencia y las razones para usar la implantación en lugar del nacimiento vivo deben examinarse cuidadosamente.

Ajustarse a la edad de la mujer

La edad femenina es un poderoso indicador de los resultados de los estudios sobre reproducción. Los efectos de la edad femenina son generalmente mayores que los de muchas de las intervenciones estudiadas. Una manera de gestionar este punto es estratificando los datos por grupos de edad. La estratificación es un método simple e intuitivo, pero un método más potente de «ajuste» a la edad femenina es incluirlo en un modelo de regresión junto con la intervención.  Para el resultado dicotómico del nacimiento vivo, esto se puede realizar incluyendo la edad en un modelo de regresión logística.

Desafortunadamente, añadir la edad femenina como un único indicador lineal a un modelo no siempre es suficiente. La insuficiencia de utilizar un simple indicador lineal para la edad femenina en la regresión logística es que las probabilidades de nacidos vivos no están linealmente relacionadas con la edad femenina. La relación lineal es requerida por las suposiciones del modelado para que la regresión logística funcione correctamente. El error no es tan grande cuando el rango de edad es estrecho porque los efectos no lineales pueden ser aproximados por una línea en ese caso. Actualmente, muchos estudios emplean un amplio rango de edades que abarcan toda la ventana reproductiva de la vida de una mujer, por lo que es necesario tener en cuenta el factor de no linealidad.

Para explicar la no linealidad en la edad, se puede utilizar una transformación de los datos o un método de modelado no lineal. Para la edad femenina con respecto a los resultados del embarazo, un método adecuado para reducir el error de la no linealidad es el uso de modelos lineales parciales de la edad femenina o una transformación no lineal de la edad de la paciente. La modelación adecuada de la edad femenina es crítica porque cuando el efecto residual (no modelado) de la edad es mayor que el efecto de una intervención, es probable que no se encuentre un efecto significativo de esa intervención. Esto ocurre porque la inexactitud del modelo aparece como ruido en el modelo final, lo que conduce a errores estándar más grandes e intervalos de confianza que reducen la capacidad para detectar un resultado estadísticamente significativo en la intervención. Esto se vuelve aún más problemático a medida que se reduce el margen de mejora en los resultados de las ART.

Conclusión

En conclusión, los estudios en el campo de la investigación sobre la reproducción corren el riesgo de sufrir numerosos problemas de diseño y estadísticos. Al considerar cuidadosamente los análisis a priori y adherirse a las reglas estadísticas fundamentales, el exceso de datos generados a partir de los estudios reproductivos puede ser analizado de manera rigurosa.

Autor: George Patounakis 

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