El envejecimiento y el potencial de implantación de los embriones euploides

El envejecimiento y el potencial de implantación de los embriones euploides

Si bien la aneuploidía es un componente clave del descenso de la fertilidad relacionado con la edad, el aumento de la edad también afecta al potencial de implantación de los embriones euploides.

¿Por qué importa el envejecimiento?

En el último siglo, la esperanza de vida de las mujeres en los Estados Unidos ha aumentado drásticamente: las mujeres nacidas en los Estados Unidos en 2016 pueden esperar vivir, de promedio, 23 años más que las nacidas en 1929. Este aumento de la esperanza de vida se ha combinado con otros cambios sociales, profesionales y culturales importantes que, junto con sus efectos realmente positivos en la sociedad, han dado lugar a una maternidad más tardía: la edad media de la primera maternidad ha aumentado en cinco años en las últimas cinco décadas. La sociedad ha respondido a esta tendencia con un mayor uso de tecnologías de reproducción asistida, pero esto también ha puesto de relieve el importantísimo reto que plantea la disminución de la fecundidad femenina relacionada con la edad. 

El envejecimiento y sus principales efectos: baja reserva ovárica y aneuploidía.

Si bien los mecanismos moleculares del envejecimiento (tanto en las células somáticas como en los gametos) siguen sin comprenderse del todo, ha quedado claro que sus consecuencias para el potencial reproductivo se deben principalmente a la disminución de la producción de ovocitos y al aumento del porcentaje de aneuploidía de ovocitos y embriones.

La disminución de la reserva ovárica ha sido, y sigue siendo, objeto de intensos esfuerzos de investigación. De hecho, en la última década se ha constatado el aumento de diversas estrategias potenciales, como la interrupción de la señalización Hippo y la activación de Akt, los tratamientos con células madre procedentes de la médula ósea o la infusión de plasma rico en plaquetas, para mitigar los efectos del envejecimiento en la reserva ovárica y el rendimiento de los ovocitos.

El otro impacto clave del envejecimiento en el potencial reproductivo, como es el importante empeoramiento del porcentaje de aneuploidía, ha protagonizado una de las líneas de investigación más exitosas en las técnicas de reproducción asistida. Desde la llegada de las primeras técnicas de detección de aneuploidías como la FISH, hasta el desarrollo de plataformas de secuenciación de nueva generación (que recientemente han demostrado tener una tasa de error cercana al 0 % ), ahora somos capaces de seleccionar con precisión sólo los embriones euploides para su transferencia.

Estos desarrollos han ayudado a avanzar en nuestro conocimiento del envejecimiento y su impacto en la fertilidad, y han mitigado de forma efectiva una proporción significativa de la carga que el envejecimiento impone a la eficacia reproductiva.

Más allá de la aneuploidía: el envejecimiento y la calidad de los ovocitos.

Si bien las innovaciones mencionadas (la capacidad de mejorar el rendimiento de ovocitos en pacientes con reserva ovárica reducida y la posibilidad de identificar embriones euploides antes de la transferencia) han demostrado su eficacia, también han puesto de relieve lo que nos queda aún por comprender. En efecto, incluso después de haber podido obtener ovocitos para la fecundación y seleccionar sólo los embriones euploides resultantes, una parte considerable de ellos no se llegan a implantar.

Un estudio reciente de nuestro grupo  trató de dilucidar si los porcentajes de estos fallos de implantación euploide se relacionan con la edad. Para ello, se agruparon 8.175 transferencias de un solo embrión euploide en función de la edad de la paciente en el momento de la recuperación de los ovocitos. Estos grupos fueron posteriormente analizados y comparados entre sí en términos de implantación, embarazo clínico y porcentajes de nacimientos vivos. Como publicaciones anteriores han identificado que otros factores distintos a la aneuploidía empeoran con la edad, como la morfología del embrión, el recuento de folículos antrales o la concentración de HAM, nuestro estudio se ajustó a estos posibles factores de confusión. Los resultados mostraron que los porcentajes de implantación, incluso cuando se utilizaban sólo embriones euploides y se ajustaban a otros posibles factores que contribuyen al fracaso de la implantación, disminuían significativamente con la edad: de un porcentaje de implantación del 82 % en las menores de 35 años a un 73 % en las mayores de 42 (figura 1).

Además, se analizaron los índices de aquellos embriones que se implantaron y que progresaron a un embarazo clínico y posteriormente a un nacimiento vivo. Curiosamente, mientras que la edad se correlacionó independientemente con las tasas de implantación, no hubo diferencias entre los grupos en términos de progresión durante el embarazo.

Direcciones futuras.

Estos resultados respaldan la idea de que, aunque la aneuploidía es responsable de gran parte de la disminución de la fertilidad relacionada con la edad conocida, no sólo existen otros mecanismos relacionados con el potencial de implantación del embrión, sino que estos mecanismos también se ven afectados por la edad. Más allá del impacto de la edad en el potencial de implantación de los embriones euploides, el hecho de que la progresión desde la implantación hasta el nacimiento vivo no se viera afectada significativamente por la edad sugiere además que (tras la propia aneuploidía) el principal obstáculo relacionado con la edad para el éxito del embarazo es el fracaso de la implantación.

Por lo tanto, como el potencial de implantación de los embriones euploides parece empeorar de manera bastante significativa a medida que las mujeres envejecen, resulta cada vez más importante comprender los mecanismos por los que este fenómeno tiene lugar. Cada vez es más evidente que, además del estado de ploidía del embrión y su morfología, se necesitan nuevos marcadores de la calidad y la función del embrión para comprender plenamente el impacto de la edad en el potencial reproductivo. Las nuevas vías de investigación sobre el envejecimiento en relación con la reproducción, en particular en el campo de la metabolómica, ya están allanando el camino y aumentando nuestros conocimientos sobre este tema tan relevante.

 

Autor: Andrés Reig, MD

 

 

 Figura 1. Porcentajes de embarazo por transferencia de embriones en cada grupo de edad. Estas se subdividen a su vez en 3 etapas: implantada (positiva β-hCG), clínica (se observa la frecuencia cardíaca fetal) y de nacimientos vivos. Los valores de p se muestran en recuadros. Reig A, Franasiak J, Scott RT Jr, Seli E. The impact of age beyond ploidy: outcome data from 8175 euploid single embryo transfers. J Assist Reprod Genet. 2020 Mar;37(3):595-602. doi: 10.1007/s10815-020-01739-0. Epub 2020 Mar 16. PMID: 32173784; PMCID: PMC7125286.

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