La reproducción humana es notoriamente ineficiente. Por ello, se han realizado esfuerzos para mejorar esta eficiencia durante la FIV con el cultivo prolongado de embriones, la clasificación morfológica tradicional y, más recientemente, con el uso del cribado genético de embriones mediante el PGT-A. Todas ellas son herramientas de selección para identificar el embrión con más posibilidades de producir el resultado deseado: un parto sano.
Siempre que se implanta una nueva tecnología en el laboratorio es importante conocer los valores predictivos positivos y negativos del test y, una vez que se conocen, comprender cómo la prueba mejora o no los resultados. Con el PGT-A, la primera etapa se realiza con un estudio de no selección en el que los embriones se transfieren sin conocer los resultados del PGT-A y se continua hasta el resultado: nacimiento vivo, ausencia de embarazo o aborto. Una vez que se conoce el resultado, los resultados del PGT-A se desvelan y se correlacionan con el resultado. Esto se hizo para la secuenciación de próxima generación (NGS, por sus siglas en inglés) en un estudio de Tiegs et. al. en el que se demostró que un resultado de PGT-A aneuploide era altamente predictivo del fracaso embrionario (1). Este tipo de estudio permite conocer los valores predictivos positivos y negativos del test que se está utilizando. Una vez hecho esto, el siguiente paso es un ensayo de control aleatorio (RCT) en el que el test se aplica en el grupo del estudio y no se implementa en el grupo de control.
Esto nos lleva al estudio publicado en el New England Journal of Medicine por Yan et. al. en 2021 (2). En este ensayo multicéntrico, aleatorizado y controlado, las pacientes con tres o más blastocistos de buena calidad fueron asignadas al azar para someterse al PGT-A o a la FIV convencional; todas las mujeres tenían entre 20 y 37 años de edad. Se seleccionaron tres blastocistos mediante secuenciación de nueva generación en el grupo del PGT-A o se eligieron por criterios morfológicos en el grupo de la FIV convencional y se transfirieron sucesivamente uno a uno. El resultado primario fue la tasa acumulada de nacidos vivos después de hasta tres procedimientos de transferencia de embriones en el plazo de un año tras la aleatorización. Es importante destacar que tomaron la decisión arbitraria de que los embriones mosaicos se consideraran inadecuados para la transferencia junto con los embriones aneuploides. Un total de 1212 pacientes se sometieron a la aleatorización, y 606 fueron asignadas a cada grupo del ensayo. Se produjeron nacimientos vivos en 468 mujeres (77,2 %) en el grupo del PGT-A y en 496 (81,8%) en el grupo de la FIV convencional (diferencia absoluta, -4,6 puntos porcentuales; intervalo de confianza [IC] del 95 %, -9,2 a -0,0; P<0,001). La frecuencia acumulada de pérdidas de embarazos clínicos fue del 8,7 % y del 12,6 %, respectivamente (diferencia absoluta, -3,9 puntos porcentuales; IC del 95 %, -7,5 a -0,2). Basándose en estos resultados, concluyeron que “la FIV convencional dio lugar a una tasa acumulativa de nacidos vivos que no fue inferior a la tasa con PGT-A” y “la tasa acumulativa de nacidos vivos tras la FIV convencional sola no sólo no fue inferior a la tasa con PGT-A, sino que fue numéricamente superior”. Por último, “la frecuencia de pérdida de embarazos entre los embarazos clínicos pareció ser menor en el grupo del PGT-A, pero este diferencial no se tradujo en una mayor tasa acumulada de nacidos vivos”. Cabe destacar que la tasa de pérdida de embarazos fue menor en el grupo del PGT-A, a pesar de tratarse de una población de pacientes de 20 a 37 años de edad con un pronóstico relativamente bueno y una edad media de 29 años.
Es importante tomar perspectiva y examinar detenidamente el diseño del estudio. En la línea de base, los embriones tienen o no el potencial de implantarse y tener como consecuencia un parto. Cada blastocisto de este estudio tenía uno de esos dos resultados potenciales. Dado que el diseño del estudio asignó aleatoriamente a las pacientes con 3 blastocistos al grupo de control o al PGT-A y transfirieron todos estos embriones hasta el nacimiento vivo o el agotamiento de los 3 embriones, no había forma de que el grupo de control fuera inferior al grupo de estudio: no se trataba de un ensayo válido de no inferioridad. En el grupo de control no se llevó a cabo ninguna intervención y se transfirieron hasta los tres embriones, lo que refleja el potencial reproductivo intrínseco del conjunto de embriones al inicio del estudio. En el grupo de intervención, se llevó a cabo el PGT-A y se transfirieron hasta tres embriones. Por lo tanto, no hubo beneficios potenciales del PGT-A, ya que no hubo oportunidad de seleccionar embriones, que es el objetivo principal de un test como el PGT-A. Sin embargo, había posibles efectos perjudiciales, como el impacto de la biopsia y la posibilidad de descartar embriones reproductivamente competentes. Por lo tanto, el grupo de intervención reflejó el potencial reproductivo de la reserva de embriones al principio del estudio menos los efectos adversos del PGT-A.
De hecho, se trataba de un estudio de seguridad bien diseñado. Un detalle importante es que, de los embriones considerados no aptos para la transferencia, el 40 % de ellos eran embriones en mosaico. Si asumimos que hay un porcentaje de partos de ~30 % con embriones en mosaico, una suposición modesta basada en Greco et al NEJM 2015 (3), esto habría dado lugar a ~28 embarazos adicionales, dando lugar a ~496 embarazos en el grupo de intervención. Esto fue equivalente al grupo de control. Por lo tanto, se trata de un estudio de seguridad bien diseñado que demuestra que el PGT-A puede utilizarse de forma segura en la selección de embriones. Dado que esto muestra la seguridad, para que haya un verdadero estudio de no inferioridad, tendría que haber la oportunidad de selección de embriones con PGT-A aplicado a toda la cohorte de embriones con transferencia de embriones disponibles en cada cohorte.
A medida que buscamos mejorar la eficiencia del tratamiento de FIV para nuestros pacientes, debemos evaluar críticamente las nuevas tecnologías diseñadas para mejorar la selección de embriones que cuentan con el mayor potencial reproductivo. Esto debe llevarse a cabo con estudios de no selección bien diseñados, así como con ensayos controlados aleatorios. Es importante evaluar críticamente el diseño para comprender qué es exactamente lo que el estudio puede decirnos sobre la pregunta formulada.
- Tiegs AW, Tao X, Zhan Y, Whitehead C, Kim J, Hanson B, Osman E, Kim TJ, Patounakis G, Gutmann J, Castelbaum A, Seli E, Jalas C, Scott RT Jr. A multicenter, prospective, blinded, nonselection study evaluating the predictive value of an aneuploid diagnosis using a targeted next-generation sequencing-based preimplantation genetic testing for aneuploidy assay and impact of biopsy. Fertil Steril. 2021 Mar;115(3):627-637.
- Yan J, Qin Y, Zhao H, Sun Y, Gong F, Li R, Sun X, Ling X, Li H, Hao C, Tan J, Yang J, Zhu Y, Liu F, Chen D, Wei D, Lu J, Ni T, Zhou W, Wu K, Gao Y, Shi Y, Lu Y, Zhang T, Wu W, Ma X, Ma H, Fu J, Zhang J, Meng Q, Zhang H, Legro RS, Chen ZJ. Live Birth with or without Preimplantation Genetic Testing for Aneuploidy. N Engl J Med. 2021 Nov 25;385(22):2047-2058.
- Greco E, Minasi MG, Fiorentino F. Healthy Babies after Intrauterine Transfer of Mosaic Aneuploid Blastocysts. N Engl J Med. 2015 Nov 19;373(21):2089-90.
