Los receptores similares a las inmunoglobulinas de las células KIR maternas predicen la tasa de nacidos vivos.

Los receptores similares a las inmunoglobulinas de las células KIR maternas predicen la tasa de nacidos vivos.

En términos del alo-reconocimiento del feto materno, las interacciones entre los miembros de los receptores similares a la familia de las inmunoglobulinas (KIR) expresadas por las células uNK vinculadas al trofoblasto, las moléculas del antígeno leucocitario humano resultan de particular interés, debido a que tanto los genes maternos KIR como los genes fetales HLA-C son altamente polimórficos. Existirán diferentes combinaciones genéticas materno/fetales en cada embarazo. La placentación es regulada por interacciones entre las KIRs maternas, y las HLA-C fetales. Tanto las HLA-C maternas como las paternas están presentes en las KIRs. Se cree que la insuficiente invasión del trofoblasto en la línea uterina y la conversión vascular del endometrio son el principal defecto en los trastornos como los abortos de repetición, preeclampsia, y restricción del crecimiento fetal (FGR).

Varios estudios llevados a cabo en embarazos naturales por Hiby SE y Ashley Moffett demostraron que mujeres con un genotipo KIR AA (dos haplotipos KIR A) tienen riesgo de preeclampsia y otras afecciones durante el embarazo cuando el feto tiene más genes HLA-C2 que la madre y cuando los alelos fetales HLA-C2 adicionales son de origen paterno. Por tanto, dependiendo de la interacción particular KIR-HLA-C, se regula la invasión celular del trofoblasto.

En embarazos por reproducción asistida donde se utilizan ovocitos o embriones donados, el embrión comparte genes que no pertenecen a la madre, dado que los dos pares de cromosomas derivan de otros individuos. En otras palabras, el alelo HLA-C del ovocito es genéticamente diferente de los alelos HLA-C de la madre subrogada, y por tanto el alelo HLA-C del ovocito representa un HLA-C “paternal” adicional, aumentando el número de alelos HLA-C externos para ser combatidos por las células inmunitarias uterinas de la madre.

 

Investigaciones previas han destacado el riesgo para las mujeres y sus hijos en los embarazos con donación de ovocitos. Hallazgos consistentes son el aumento de riesgo de hipertensión inducida por el embarazo y otros Grandes Síndromes Obstétricos (GOS) (preeclampsia y FGR), incluso cuando son controlados por edad y embarazos únicos.

Por primera vez en 2014, nuestro grupo reportó un descenso significativo del porcentaje de nacidos vivos tras DET (double embryo transfer) con donación de ovocitos en pacientes KIR AA al ser comparado con KIR AB y KIR BB.

Un estudio prospectivo y observacional desarrollado en clínicas IVIRMA incluyendo pacientes con etiología desconocida con pérdida embrionaria recurrente tras sobrellevar una FIV y donación de óvulos observó un alto porcentaje de aborto tras DET en madres con KIR AA (47.8% tras donación de óvulos y 37.5% tras FIV) comparado con aquellos con KIR AB (10.5% tras donación de óvulos y 12.5% tras FIV) o KIR BB (6.7% y 0% tras donación de óvulos y FIV respectivamente). También se observó un descenso significativo del porcentaje de nacidos vivos tras DET en ciclos de donación de ovocitos cuando la paciente era KIR AA (4.3%) comparado con KIR AB (26.3%) o BB (46.7%) (p=0.009).

 

El estudio observó un significativo descenso en porcentaje de nacidos vivos por pacientes con KIR AA cuando los embriones con más genes HLA-C2 que la madre fueron transferidos en comparación con aquellos con menos genes HLA-C2 que la madre (28.3 vs 57.1%, p<0,02). Este porcentaje de aborto aumentó cuando la carga HLA-C2 del embrión ascendió en pacientes KIR AA. Esta tendencia no fue observada en pacientes con KIR AB o BB. Igualmente, no se observaron diferencias en el porcentaje de nacidos vivos basados en la carga HLA-C2 en pacientes con KIR AB o BB.

 

Implicaciones de toda la evidencia disponible

La donación de óvulos es un modelo excelente para el estudio de los efectos de las interacciones de las KIR y HLA-C maternas y fetales. La carga extra de HLA-C2 supondría una sobrecarga en la tolerancia materno-fetal, con un impacto negativo en la placentación y un incremento del riesgo de aborto recurrente y preeclampsia.

Existe evidencia previa de que el éxito de la reproducción humana depende en cierta medida en los genes KIR y HLA-C ya que estos son responsables de mantener balanceados los polimorfismos entre los grupos HLA-C1 y HLA-C2 y los haplotipos KIR A y B. Sin embargo, esta evolución natural humana no se está tomando en consideración actualmente durante tratamientos de reproducción asistida, y nuestros hallazgos demuestran que el genotipo KIR materno y el fetal HLA-C tienen impacto en la tasa de nacidos vivos tras ciclos de FIV, especialmente con DET y mucho más con donación de óvulos. SET (single embryo transfer) mejora el resultado de reproducción, aunque el origen genético uterino de la madre continúa teniendo un gran impacto. Hay un impacto negativo en la tasa de nacidos vivos cuando hay un aumento en la presencia de HLA-C2 fetal en mujeres con KIR AA. La selección de HLA-C1 sobre donantes con HLA-C2, combinada con SET, podría tener un impacto positivo sobre la tasa de nacidos vivos en pacientes con KIR AA.

 

Autor: Diana Alecsandru, M.D., Ph.D.

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