¿No estamos olvidando la fertilidad en la carrera hacia la longevidad?

Hemos observado durante las últimas décadas cómo los descubrimientos de la ciencia, aplicados a la medicina, han sido cruciales para lograr el aumento de la esperanza de vida. Sin embargo, el reto de los científicos es lograr más vida con mejor salud. En otras palabras, cada vez más individuos deberían alcanzar la edad de 122 años (hoy en día) y gozar de buena salud en edades avanzadas. Imaginemos poder sentir la fuerza y la robustez de los cuarenta a los 80 o 90 años. Si este fuera el caso, ¿Por qué el pico de fertilidad femenina está alrededor de los 20 y los 30 años? Esta pregunta no surge únicamente por la necesidad de decidir la mejor edad para tener hijos, sino porque el riesgo de sufrir enfermedades asociadas al envejecimiento aumenta cando los ovarios envejecen.

Varias rutas biológicas están implicadas en longevidad¹, pero una de las más importante es la ruta encargada de proteger los telómeros (ruta de los telómeros) ya que su fallo impacta y distorsiona otras rutas que también están implicadas en el envejecimiento¹. Los telómeros son estructuras especializadas que se encuentran en los extremos de los cromosomas y sirven para protegerlos de degradación y fusiones², por tanto, previenen la inestabilidad genómica, que es la antesala del cáncer y el envejecimiento. Los telómeros en mamíferos consisten en repeticiones en tándem de la secuencia de ADN “TTAGGG”, que llega a alcanzar entre 10 y 15 kb en humanos y 40 kb en ratones. La secuencia telomérica se enrolla alrededor de los nucleosomas (unas proteínas especializadas en mantener la estructura de los cromosomas) que están marcados para mantener la transcripción de los telómeros controlada. A los telómeros se les une un complejo de seis proteínas llamado Shelterina que contribuye a su protección. Otro estrato de protección está asegurado mediante unos RNAs largos que no codifican proteínas llamados Terras, que son atraídos y se unen a los telómeros^3,4,5.

La maquinaria de replicación de las células no puede copiar íntegramente los telómeros, por eso, cuando las células se dividen la longitud telomérica se acorta. Si los telómeros alcanzan una longitud críticamente corta no pueden ser protegidos adecuadamente^3,4,5, por tanto, la célula detecta daño en los cromosomas y activa los sistemas de reparación de daño, que llevan a la senescencia o a la apoptosis celular. Estas células ya no se pueden dividir más. Si el número de células senescentes aumenta en el organismo, la capacidad regenerativa de los tejidos y los órganos se reduce y el organismo envejece⁶. La telomerasa es una enzima que puede añadir repeticiones en los extremos de los cromosomas, y así, contrarrestar el acortamiento telomérico que sucede durante la replicación cromosómica, evitando que los telómeros alcancen una longitud críticamente corta⁷. Sin embargo, la actividad telomerasa no es detectable en la mayoría de las células del organismo; únicamente se detecta en células madre embrionarias y adultas, así como en células cancerosas. No obstante, la falta de actividad telomerasa protege a las células del cáncer, ya que en la mayoría de los tumores se ha observado actividad telomerasa⁸.

El envejecimiento del organismo debido al acortamiento telomérico se ha demostrado en ratones que no tienen la enzima telomerasa. En estos ratones se acumulan los telómeros cortos y envejecen muy rápido, pero muestran resistencia al cáncer⁹. El mismo fenómeno se observa en humanos con mutaciones en la telomerasa, los cuales sufren enfermedades muy severas, como la disqueratosis congénita¹⁰, con una capacidad muy limitada para la regeneración de los tejidos¹⁰.

Hay evidencia de la implicación de la ruta de los telómeros en la fertilidad. En los ratones sin telomerasa (que acumulan telómeros cortos) la fertilidad se pierde en la sexta generación, mientras que los ratones control se pueden reproducir durante muchas generaciones. Los órganos reproductores femeninos y masculinos, así como la producción de gametos están alterados^11,12. Con respecto a los órganos reproductores femeninos se observa una baja producción de ovocitos junto con un impedimento del desarrollo embrionario y el deterioro en la estructura y función del útero. Además, los ovocitos de ratones de la cuarta generación presentan los cromosomas desalineados en la placa metafásica y aberraciones en el huso acromático, lo cual sugiere que los telómeros representan un papel importante en la estructura de los ovocitos. En cuanto al aparato reproductor masculino, hay un deterioro en la estructura de los testículos y una marcada disminución en la producción de espermatozoides^11,12.

También hay evidencia de la implicación de la ruta de los telómeros en la fertilidad humana. En casos de insuficiencia y fallo ováricos, se ha detectado acumulación de telómeros cortos y falta de actividad telomerasa en leucocitos y en células de la granulosa (GC; células que nutren y ayudan a la maduración de los ovocitos)^{13, 14}. En cuanto a los hombres, la acumulación de esperma con telómeros más cortos y disfuncionales se ha observado en casos de baja fertilidad. En casos de semen oligospérmico (semen con menor cantidad de espermatozoides de lo normal) se acumulan más telómeros cortos, comparados con los controles (fertilidad normal)^15,16.

A pesar de los esfuerzos para comprender la implicación de la biología de los telómeros en la fertilidad, hace falta más investigación para entender los mecanismos que coordinan la infertilidad y el envejecimiento, con el fin de poder alargar la vida reproductiva de manera segura. Así se podría garantizar la salud a edades avanzadas, y las parejas dispondrían de un periodo de tiempo más amplio para tener hijos, pudiendo elegir el momento más adecuado para ello.

Post escrito por Elisa Varela, Ph.D.

Bibliography

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