En los países desarrollados las enfermedades monosómicas son colectivamente responsables del 20% de mortalidad infantil y del aproximadamente 10% de hospitalizaciones pediátricas (1-2). El objetivo final de los paneles de Preconception Carrier Screening (PCS) es incrementar la autonomía reproductiva de los individuos y parejas proporcionándoles conocimiento en el área de preconcepción que les mantendrá informados sobre los tratamientos a su disposición. Las opciones, tras un PCS general y el PCS ampliado en particular, incluyen el Test Genético Preimplantacional para enfermedades monosómicas (PGT-M), la ayuda de donantes de gametos, concebir sin pruebas adicionales tras una exhaustiva asesoría genética, adopción y abstenerse de tener hijos (3).
Es importante que los pacientes que se someten al PCS sean conscientes que no se puede garantizar que PGT-M estará disponible para su trastorno genético, aunque sucede raramente. Además, hay que tener en cuenta que puede que no haya portadores entre el historial clínico familiar, que ocurran mutaciones de novo y mosaicismo germinal y que las condiciones tengan penetrancia y expresividad variable. Sin embargo, el PCS ayuda no solo en su toma de decisiones en materia de reproducción, sino también en la de su descendencia.
Con paneles exhaustivos gracias a los cuales es probable que individuos sanos sean identificados como portadores de varios trastornos, hay que tener en cuenta las pruebas para determinar el estado de portador para embriones y la priorización de embriones a transferir. Según la ESHRE “no hay motivos para descartar PGT para prevenir problemas de salud en la tercera generación de descendientes” (4). Aunque esta cita está relacionada con mutaciones ligadas al cromosoma X y la selección del sexo, es razonable asumir que la misma regla debería aplicarse a las enfermedades autosómicas recesivas raras. Dado el deseo de padres de asegurarles a sus niños un camino en la vida lo más fácil posible, los pacientes pueden sentir que sería interesante evitar barreras reproductivas en una tercera generación.
Además, seleccionar en contra de mutaciones con trastornos de penetrancia genética reducida con el fin de aliviar la carga de la enfermedad médica para la familia es una práctica común en PGT-M (6). De acuerdo con ello, la ESHRE ha declarado la necesidad de considerar individualmente cada caso de PGT-M para trastornos con penetrancia incompleta en vista de, entre otros factores, “la gravedad de la enfermedad en el caso de cada particular [familia] (…) y experiencias personales y circunstancias de candidatos individuales” (4).
El coste de cuidar niños con condiciones hereditarias ha aumentado drásticamente. Las causas del mayor costo se pueden atribuir a novedosos productos farmacológicos, a la estrategia de tratamientos profilácticos y focalizados, y a avances en atención sanitaria que resultan en un aumento de la esperanza de vida. Por el contrario, las pruebas genéticas se están abaratando. La prueba ampliada de PCS, al utilizar la secuenciación de nueva generación (next generation sequencing), ha reducido en gran medida el precio por base secuenciada comparado con la secuenciación de Sanger, permitiendo secuenciación más barata a un ritmo más rápido. Junto con el análisis de datos bioinformáticos mejorado, la tecnología de secuenciación ha permitido su uso extendido. Los costos personales y sociales asociados con el cuidado de individuos afectados superan a los costos de la prueba ampliada de PCS y PGT-M para las familias afectadas.
Los paradigmas de cribado genético están cambiando. Tradicionalmente muchas de las pruebas genéticas y del asesoramiento genético han sido guiadas por el trasfondo étnico. Sin embargo, ese paradigma ha sido puesto en dificultades por una mezcla étnica en continuo crecimiento de las poblaciones de pacientes, llevando algunos científicos a la conclusión que las categorías étnicas y raciales convencionales son de escaso valor (7-8).
Dicha mezcla étnica en crecimiento hizo a ACOG/ACMG incorporar opciones de cribado universal en las normas de la sociedad. El movimiento hacia el cribado universal, junto con el coste reducido gracias a cribado simultáneo de múltiples enfermedades ha llevado a cambios tanto en la prueba PCS ampliada como en la evaluación de los recién nacidos (9).
Cuando el PCS se utilizó en pacientes infértiles sometiéndose a un chequeo rutinario, se observaron resultados positivos que requerían un cambio de gestión en el caso de 0.2% de parejas (6). En Europa se encontró una tasa mucho más alta de parejas portadoras en un contexto similar, con 5% de parejas siendo portadoras de la misma enfermedad (10). Esto puede explicarse mediante el uso de un amplio panel específico para NGS que cubre 549 genes en lugar de cobertura inferior de los otros paneles según Franasiak et al.
El taller de SMFM-ACOG-ACMG sobre pruebas genéticas prenatales concluyó que el cribado prenatal es ideal (11). La importancia de esto se ve en el concepto del ´deber de informar‘ por parte del médico, tal como se ve en las demandas por nacimiento por discapacidad interpuestas por padres (wrongful birth) e interpuestas por hijos (wrongful life lawsuits) (12). Las demandas por nacimiento por discapacidad interpuestas por padres ocurren cuando el médico no advirtió apropiadamente sobre la posibilidad de dar a luz a un hijo con una anormalidad genética. En 1975 el caso Jacobs v. Theimer fue la primera demanda por nacimiento por discapacidad interpuesta por padres en Estados Unidos y desde entonces 25 estados reconocen la demanda. Los médicos que no adoptan la prueba PCS se exponen a responsabilidad en el caso de demandas de este tipo.
La PCS se ofrece principalmente con el fin de promover la elección reproductiva de las parejas. La adopción del PCS universal parece ser un método más fiable y seguro de permitir esa elección.
Escrito por Dr. Jason Franasiak – Chief Medical Officer of IVIRMA America /RMA New Jersey
Referencias
1. Costa, T., Scriver, C.R., Childs, B. The effect of Mendelian disease on human health: a measurement. Am J Med Genet. 1985;21:243–255.
2. Kumar, P., Radhakrishnan, J., Chowdhary, M.A., Giampietro, P.F. Prevalence and patterns of presentation of genetic disorders in a pediatric emergency department. Mayo Clin Proc. 2001;76:777–783.
3. Carolina Vaz-de-Macedo, Joyce Harper; A closer look at expanded carrier screening from a PGT perspective, Human Reproduction, Volume 32, Issue 10, 1 October 2017, Pages 1951–1956.
4. De Wert G, Dondorp W, Shenfield F, Devroey P, Tarlatzis B, Barri P, Diedrich K, Provoost V, Pennings G. ESHRE task force on ethics and Law22: preimplantation genetic diagnosis. Hum Reprod. 2014 Aug;29(8):1610-7.
5. Carolina Vaz-de-Macedo, Joyce Harper; A closer look at expanded carrier screening from a PGT perspective, Human Reproduction, Volume 32, Issue 10, 1 October 2017, Pages 1951–1956
6. Franasiak JM, Olcha M, Bergh PA, Hong KH, Werner MD, Forman EJ, Zimmerman RS, Scott RT Jr. Expanded carrier screening in an infertile population: how often is clinical decision making affected? Genet Med. 2016 Nov;18(11):1097-1101.
7. Tayo BO, Teil M, Tong L, et al. Genetic background of patients from a university medical center in Manhattan: implications for personalized medicine. PLoS One 2011;6:e19166.
8. Bonham VL, Knerr S, Feero WG, Stevens N, Jenkins JF, McBride CM. Patient physical characteristics and primary care physician decision making in preconception genetic screening. Public Health Genomics 2010;13:336–344.
9. Pletcher BA, Gross SJ, Monaghan KG, Driscoll DA, Watson MS. The future is now: carrier screening for all populations. Genet Med 2008;10:33–36.
10. Martin J1, Asan2, Yi Y2, Alberola T3, Rodríguez-Iglesias B3, Jiménez-Almazán J3, Li Q4, Du H2, Alama P5, Ruiz A5, Bosch E5, Garrido N4, Simon C6. Comprehensive carrier genetic test using next-generation deoxyribonucleic acid sequencing in infertile couples wishing to conceive through assisted reproductive technology. Fertil Steril. 2015 Nov;104(5):1286-93.
11. Gregg, Anthony R; Edwards, Janice G. Prenatal genetic carrier screening in the genomic age. Seminars in perinatology. , 2018
12. Frati P, Gulino M, Turillazzi E, Zaami S, Fineschi V. The physician’s breach of the duty to inform the parent of deformities and abnormalities in the foetus: «wrongful life» actions, a new frontier of medical responsibility. J Matern Fetal Neonatal Med. 2014 Jul;27(11):1113-7.
