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Endometrial Receptivity Array

Test de receptividad endometrial (ERA): ¿el ensayo clínico definitivo?

Investigaciones recientes del IVIRMA han determinado que la probabilidad de que una transferencia de embriones euploides resulte en un embarazo exitoso es de aproximadamente el 65 % (1). Al investigar las causas del fracaso del tercio restante de las transferencias embrionarias, los esfuerzos se han centrado en los principales parámetros que parecen contribuir al éxito de la implantación y el posterior embarazo: obtener el mayor número posible de blastocistos euploides de alta calidad y asegurarse de que el endometrio sea receptivo para una implantación sostenida. A la pregunta de si es el embrión, el endometrio o la sincronía entre ambos lo que hace fracasar una transferencia embrionaria, la respuesta es, probablemente, «todo lo anterior».

Siendo tan importante la cuestión de la sincronía embrión-endometrio, no es de extrañar que, cuando hace 10 años se puso en marcha el test de la matriz de receptividad endometrial (ERA), esta fuera rápidamente adoptada por los proveedores de medicina reproductiva. La premisa de esta prueba es que, en algunas mujeres, la ventana de implantación se encuentra desplazada y, por tanto, el endometrio no es receptivo en el momento en que se transfiere el embrión. En su lugar, este presenta un perfil transcriptómico entre 12 y 48 horas demasiado pronto o demasiado tarde, lo que hace que la mujer sea infértil y condena a todas las futuras transferencias realizadas en el momento «estándar» a un resultado negativo. Por lo tanto, sería muy útil disponer de una prueba que permitiera determinar, en primer lugar, si el endometrio es receptivo a la hora «estándar» o no y, a continuación, orientar sobre el grado de ajuste de la ventana de transferencia para cada paciente en particular. Esto resultaría especialmente beneficioso en pacientes con fallos recurrentes de implantación (FRI), en las que sería aún más probable que esta ventana de desplazamiento de la implantación fuera la causa de la infertilidad. Según el fabricante del test ERA, 3 de cada 10 mujeres sufren un desplazamiento de la ventana de implantación, lo que la convertiría en la principal causa de infertilidad.

Hasta la fecha, se han realizado comercialmente más de 150 000 test ERA. (2) Desgraciadamente, aunque la idea es biológicamente plausible, no se siguió el camino correcto para su validación antes de comercializar el producto final. Varios estudios confirmaron la corrección técnica de la prueba al establecer que el resultado de una muestra endometrial sería siempre el mismo (reproducibilidad intrabiopsia) y que ese resultado seguiría siendo el mismo durante el siguiente ciclo en el que tuviera lugar la transferencia embrionaria (reproducibilidad interciclo). Sin embargo, esto solo demuestra que la tecnología funciona tal y como se espera, no que su aplicación suponga ningún beneficio para las pacientes.

Lo ideal, para garantizar que la prueba detecta (aunque sea con mucha precisión) algo que realmente valdría la pena abordar, sería realizar un estudio de no selección. En un estudio de este tipo, se obtendrían y analizarían biopsias endometriales, pero la transferencia se realizaría en el momento estándar sin tener en cuenta el resultado de la prueba. Solo si las mujeres con un resultado de receptividad anormal obtuvieran resultados significativamente peores, llegaríamos a la conclusión de que la prueba predice de forma fiable una mala receptividad y que el problema merece ser resuelto. En ese momento, un ensayo controlado aleatorizado (ECA) sería el diseño ideal para determinar finalmente si la solución propuesta funciona. En resumen: 1) reproducibilidad intra e intermuestras para validar que la prueba es precisa; 2) estudio no selectivo para evaluar si lo que se detecta es realmente un problema; y 3) ECA para verificar que el tratamiento recomendado es eficaz.

Una publicación reciente de Doyle et al. en JAMA comparte los resultados de un ECA sobre el uso del ERA para guiar el momento de la transferencia embrionaria y, lo que quizá sea más importante, incluye datos para extraer también los resultados de un estudio de no selección. (2) Los autores llevaron a cabo un ECA doble ciego en el que 767 pacientes se sometieron a una biopsia y al test de ERA, seguidas de una única transferencia de embriones congelados euploides. A 381 pacientes se les realizó una transferencia de embriones personalizada (pET, programada según las recomendaciones del test ERA) y 386 se sometieron a una transferencia de embriones congelados (FET, por sus siglas en inglés) con programación estándar como grupo de control. El resultado del test ERA fue receptivo o no receptivo, y los resultados no receptivos incluían una recomendación sobre el número de horas en que debía ajustarse el momento de la transferencia embrionaria. La tasa de nacidos vivos por transferencia embrionaria (TBN, por sus siglas en inglés) fue del 58,5 % en el grupo pET frente al 61,9 % en el grupo FET estándar (sin significación estadística). Tampoco se identificaron diferencias en ninguno de los resultados secundarios.

Curiosamente, de todas las pacientes (de las cuales solo el 7,6 % se había sometido a una transferencia previa fallida- el 55,5 % obtuvo un resultado no receptivo del ERA. Varios análisis post-hoc que se ofrecen en el artículo permiten interpretar la utilidad del test ERA de diferentes formas anteriormente no estaban disponibles:

  1. De las pacientes del grupo de control, todas las cuales recibieron una transferencia de embriones en el momento estándar independientemente del resultado del ERA, no registró diferencias entre las que tuvieron un resultado receptivo y las que no lo tuvieron (LBR: 61,2 % en receptivas frente a 62,5 % en no receptivas, p=0,8; prueba de Chi cuadrado realizada a partir de los datos suplementarios proporcionados).
    • Interpretación: un estudio no selectivo dentro de la ECA. Si, sin tratamiento, las pacientes con la «enfermedad» obtienen resultados similares a los que no la tienen, la prueba puede ser precisa, pero lo que detecta no es perjudicial: no está detectando una patología.
  2. Cuando se compararon únicamente las pacientes con un resultado no receptivo (que deberían beneficiarse de un TEP), no se registraron diferencias entre los resultados tras un TEP frente a un FET estándar (LBR: 54,5 % frente a 62,5 %, respectivamente, p=0,1).
    • Interpretación: las personas con la «enfermedad» tratadas obtuvieron resultados similares a las no tratadas: el tratamiento recomendado no mejora los resultados.
  3. Al evaluar únicamente a las pacientes a las que se recomendó ajustar el momento de la intervención más de 24 horas (que deberían ser las pacientes menos receptivas y de peor pronóstico si no se ajusta el momento de la intervención), se observó una tasa de embarazo clínico significativamente inferior (-16,5 %; 61,8 % frente a 78,3 %, p=0,01) y una tasa de pérdida de embarazo bioquímica significativamente superior (+11,2 %; 15,2 % frente a 4,0 %, p=0,02) en el grupo de TEP en comparación con el de FET estándar, mientras que los LBR fueron comparables.
    • Interpretación: las que deberían tener los peores resultados («enfermedad» grave no tratada) obtuvieron mejores resultados que las que deberían beneficiarse más («enfermedad» grave tratada): aplicar un tratamiento extremo puede causar daños.

En conjunto, este estudio tan bien realizado arroja luz sobre la cuestión de si el test ERA es útil, meramente informativa o perjudicial. Aunque la prueba parece fiable a la hora de detectar su propia firma transcriptómica (tasas similares de resultados no receptivos en ambos grupos), esto no parece influir en el resultado de la transferencia de embriones. Una vez dilucidado este punto, se espera que actuar en función del resultado no tenga, en general, ningún impacto en el resultado y que, de hecho, cambiar el momento de la transferencia en 24 horas o más pueda resultar incluso perjudicial.

Por otro lado, los defensores del test ERA han argumentado que este estudio excluía a las pacientes con FRI y que estas pacientes son las que más se beneficiarían de esta prueba. Resulta interesante señalar que en una población de pacientes sin FRI como diagnóstico, podría suponerse que varias de ellas padecen efectivamente FRI aún no detectada si esta fuera realmente una afección prevalente. Esto puede evaluarse de dos maneras:

  • Si una población de pacientes con un estado de FRI desconocido se somete a varias transferencias sucesivas de embriones, la tasa de fracaso debería aumentar después de cada intento debido a la concentración de las pacientes con FRI en un denominador cada vez menor (a medida que las pacientes sin FRI tienen éxito y son eliminadas del siguiente intento de transferencia). Sin embargo, se ha demostrado claramente que esto no ocurre después de al menos 3 transferencias, lo que demuestra que (si los FRI son realmente una entidad clínica) afecta a menos del 5 % de la población (dada una tasa de implantación sostenida del 95,2 % después de hasta 3 transferencias consecutivas). (1)
  • Si los FRI fueran realmente una afección relativamente frecuente entre las mujeres infértiles, y esto se debiera a una ventana de implantación desplazada detectable y tratable mediante el ERA, las mujeres no tratadas deberían obtener peores resultados que las tratadas y las que no presentaban la afección. En una población infértil como la de Doyle, cabe suponer que varias pacientes acabarían presentando FRI aunque no se les hubiera diagnosticado en el momento de participar en el estudio y, por tanto, aquellas con un endometrio no receptivo y un momento de FET estándar deberían tener peores resultados, cosa que no ocurre. (2)

Esto lleva a dos conclusiones: A) los FRI pueden existir como entidad clínica, pero si existen, tienen una prevalencia muy baja y B) el desplazamiento de la ventana de implantación, aunque fuera real, carece de relevancia reproductiva.

Aunque el endometrio y su sincronía con el embrión son piezas clave en el juego de la implantación, el problema no reside en ajustar el momento de la transferencia, sino probablemente en identificar un endometrio patológico o una interacción embrión-endometrio que pueda precisar tratamiento.

Dr. Andrés Reig

Referencias

  1. Pirtea P, De Ziegler D, Tao X, Sun L, Zhan Y, Ayoubi JM, Seli E, Franasiak JM, Scott RT Jr. Rate of true recurrent implantation failure is low: results of three successive frozen euploid single embryo transfers. Fertil Steril. 2021 Jan;115(1):45-53. Epub 2020 Oct 16. PMID: 33077239.
  2. Doyle N, Jahandideh S, Hill MJ, Widra EA, Levy M, Devine K. Effect of Timing by Endometrial Receptivity Testing vs Standard Timing of Frozen Embryo Transfer on Live Birth in Patients Undergoing In Vitro Fertilization: A Randomized Clinical Trial. 2022 Dic 6;328(21):2117-2125. PMID: 36472596.

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