La infusión de células madre humanas de la médula ósea restaura la fertilidad y promueve el crecimiento folicular.

La infusión de células madre humanas de la médula ósea restaura la fertilidad y promueve el crecimiento folicular.

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El envejecimiento y los tratamientos oncológicos alteran la función del ovario. Sin embargo, incluso cuando los ovarios pierden su capacidad de ovular, permanecen folículos quiescentes residuales que pueden ser rescatados para crecer mediante distintas aproximaciones. De hecho, se ha descrito la recuperación de la función ovárica en pacientes con fallo ovárico debido a quimioterapia tras el trasplante de médula a ósea, sugiriendo un efecto positivo de las células madre de la médula ósea en el nicho ovárico.

Teniendo esto en cuenta, nos propusimos evaluar, por primera vez, si la infusión de células madre humanas de la médula ósea era capaz de rescatar los folículos durmientes residuales para producir ovocitos competentes. Con este propósito, evaluamos los efectos de estas células tanto en tejido ovárico murino como en humano.

En primer lugar, establecimos modelos murinos de baja respuesta (BR) y de fallo ovárico prematuro (FOP) mediante la administración de una dosis reducida y otra estándar de quimioterapia, respectivamente. En estos modelos de daño ovárico, evaluamos el efecto de la administración de células madre humanas de la médula ósea. Tras su infusión a través de la vena de la cola, estas células fueron capaces de migrar e infiltrarse en el tejido ovárico dañado, localizándose principalmente cerca de vasos sanguíneos y folículos. Dichas células fueron capaces de rescatar la fertilidad, permitiendo embarazos espontáneos no solo en el modelo de BR sino también en el modelo de daño ovárico severo (o modelo de FOP), que representa el peor escenario posible. Concretamente, en ambos modelos el tratamiento con células madre humanas de la médula ósea produjo un incremento en el número de folículos pre-ovulatorios, ovocitos, embriones y crías sanas. Además, la infusión de estas células mejoró la vascularización ovárica y la proliferación celular, reduciendo la apoptosis. Estos efectos positivos no se observaron cuando se administraron las células mononucleares normales de sangre periférica (linfocitos y monocitos), demostrando que efectivamente los efectos positivos observados eran debidos a las células madre y no a los linfocitos/monocitos presentes.

Considerando las diferencias estructurales y funcionales entre tejido ovárico murino y humano, a continuación, nos propusimos validar los resultados obtenidos en tejido ovárico humano. Para ello, xenotrasplantamos fragmentos de corteza ovárica humana de pacientes BR en ratones inmunodeprimidos ovariectomizados. Una semana después, cuando los implantes estaban ya vascularizados, les infundimos a través de la vena de la cola células madre humanas de la médula ósea. Al igual que ocurría en el tejido ovárico murino, observamos que las células madre humanas de médula ósea fueron capaces de migrar y establecerse en los implantes ováricos, localizándose cerca de vasos sanguíneos y folículos, incluso en contacto con células de la granulosa. Una vez en el tejido ovárico, promovieron el crecimiento folicular a estadio secundario, incrementando la secreción de estradiol y mejorando la vascularización local y la proliferación del estroma ovárico.

Por otro lado, además de testar los efectos del conjunto heterogéneo de células madre humanas de la médula ósea, quisimos estudiar si su fracción CD133+ era la principal responsable de los efectos regenerativos observados. Decidimos testar dicha población celular debido a estudios previos que proponen efectos regenerativos de esta población en otros órganos y tejidos. Observamos que la administración de esta subpoblación celular también promovía el crecimiento folicular a estadio secundario, mejoraba la vascularización de los implantes ováricos humanos e incrementaba la secreción de estradiol. No obstante, todos estos efectos eran menores que cuando se administraba todo el conjunto de células madre humanas de la médula ósea. Este resultado pone de manifiesto que, si bien la fracción de células CD133+ tiene propiedades regenerativas en el tejido ovárico dañado o envejecido, otras células o componentes del conjunto heterogéneo que compone las células madre de la médula ósea estarían contribuyendo a la mejora y regeneración del nicho ovárico.

En conclusión, los resultados obtenidos en todos estos estudios pre-clínicos sugieren que las terapias basadas en células madre de la médula ósea podrían ser una alternativa apropiada para incrementar el potencial reproductivo de pacientes de edad reproductiva avanzada, de mujeres tratadas con quimioterapia, y de mujeres BR en las que el nicho ovárico no puede mantener el crecimiento de su ya limitado pool folicular.

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