Mejora del potencial reproductivo de mujeres «Baja Respondedoras» mediante el trasplante autólogo de células madre.

Mejora del potencial reproductivo de mujeres «Baja Respondedoras» mediante el trasplante autólogo de células madre.

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Los profundos cambios socio-económicos experimentados en nuestra sociedad han provocado que cada vez se retrase más el momento en el cual las mujeres deciden llevar a cabo su proyecto reproductivo. Esto conlleva a día de hoy un gran problema en el campo de la reproducción, habiéndose convertido la edad de la mujer en la principal causa de infertilidad, pues es bien sabido que con la edad disminuyen tanto la calidad como la cantidad de óvulos disponibles.

Por ello, actualmente estamos intentando solventar este particular problema mediante distintas estrategias. Estas estrategias van desde preservar la fertilidad a una edad más temprana mediante la vitrificación de ovocitos, hasta el empleo de distintas alternativas terapéuticas que permitan conseguir la maternidad a pacientes que, debido al envejecimiento (u a otras causas como un tratamiento gonadotóxico previo), tienen una baja reserva folicular.

Una de estas estrategias, que previamente hemos evaluado en estudios preclínicos con animales, es la infusión de células madre para regenerar y/o rejuvenecer el nicho ovárico e incrementar el número de ovocitos que se pueden obtener de una mujer dada.

Concretamente, nuestro grupo ha llevado a cabo un estudio piloto destinado a evaluar los efectos del autotrasplante de las células madre derivadas de médula ósea sobre el potencial reproductivo de pacientes Baja Respondedoras (BR) (NCT02240342). En las pacientes incluidas en este estudio, se movilizaron las células madre de médula ósea a sangre periférica mediante un tratamiento farmacológico con el factor estimulante de colonias de granulocitos (o G-CSF), se recuperan en sangre periférica mediante aféresis y se infundieron en arteria ovárica para regenerar el nicho ovárico. Los resultados obtenidos mostraron una mejora en los parámetros de reserva ovárica (recuento folículos antrales (RFA) y hormona anti-Mülleriana (AMH)) en el 81% de las pacientes reclutadas. Además, asociamos dichos efectos positivos con la presencia de ciertos factores en el plasma de la aféresis, concretamente del factor de crecimiento fibroblástico-2 (FGF-2) y de la trombospondina-1. Este resultado respalda la idea de que las células madre de la médula ósea ejercería, al menos en parte, su papel regenerativo en el ovario a través de la secreción de factores que actuarían de forma paracrina. Por otro lado, la infusión de células madre de la médula ósea incrementó el número de folículos antrales susceptibles a la estimulación con gonadotropinas, así como el número de ovocitos obtenidos en los ciclos de estimulación ovárica controlada. De hecho, mediante esta estrategia se han conseguido hasta la fecha cinco embarazos, 3 de ellos espontáneos, alcanzándose así una tasa de gestación del 33,3%. Además, se ha conseguido el nacimiento de 3 bebes sanos en pacientes cuya única opción práctica era la donación de óvulos.

Sin embargo, este estudio piloto en BR pone de manifiesto que no todas las pacientes responden igual y que los mecanismos de respuesta siguen ocultos, por lo que es necesario refinar y profundizar más. En este sentido, actualmente hemos iniciado un nuevo estudio piloto (NCT03535480) destinado a testar el efecto del autotrasplante de las células madre de médula ósea en pacientes con fallo ovárico prematuro (FOP). El hecho de redefinir la población diana quedaría justificado por dos motivos principales. En primer lugar, otras estrategias de recuperación de los folículos residuales durmientes para su crecimiento y maduración (concretamente, la fragmentación ovárica) han resultado ser más efectivas en pacientes con FOP que en pacientes BR. En segundo lugar, aunque no menos importante, el FOP es una condición ovárica mucho más lesiva que la BR, lo que permitirá una identificación clara de los efectos positivos: estas pacientes no menstrúan ni tiene folículos antrales y, por tanto, cualquier cambio en su función ovárica podrá ser atribuido a la terapia, no quedando enmascarado por la variabilidad como puede ocurrir en las BR.

Además, en este nuevo ensayo piloto se ha incluido un grupo control constituido por pacientes a las que se les movilizan las células de médula ósea a sangre periférica mediante tratamiento con G-CSF, pero éstas no se les infunden en arteria ovárica. De esta manera, pretendemos evaluar si la simple movilización de las células madre de la médula ósea tiene algún efecto regenerativo sobre el ovario.

Cabe comentar que, mediante esta estrategia terapéutica se ha conseguido incrementar la cantidad de ovocitos obtenidos, pero no mejorar la calidad de los mismos. Así pues, a día de hoy el principal problema de la misma es que los ovocitos obtenidos, a pesar de ser más, son de baja calidad. Por ello, en los próximos años pretendemos centrarnos en distintos puntos clave del envejecimiento, como la longitud telomérica o el daño en el DNA, con el objetivo de diseñar alternativas complementarias que permitan reparar dichos ovocitos y, de esa forma, obtener niños sanos de pacientes añosas.

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