Inteligencia Artificial y Transcriptómica para el Estudio del Endometrio

Infertilidad inexplicada

A pesar de los avances en las Técnicas de Reproducción Asistida (TRA) en los últimos 40 años (1) y bajo las mejores circunstancias en los tratamientos de Fecundación In Vitro (FIV), un tercio de los embriones no consigue implantarse (2). En los últimos 20 años, el control de la calidad del embrión ha mejorado en TRA gracias a los programas de donantes y a la mejora del análisis genético preimplantacional que asegura embriones euploides. Sin embargo, el proceso de implantación falla de todos modos y el factor endometrial es uno de los más importantes para evaluar para esta  infertilidad inexplicada.

El Fallo Repetido de Implantación (FRI) es la definición clínica heterogénea que incluye pacientes cuyos procesos de implantación fallan repetidamente con embriones de buena calidad. Existen múltiples definiciones del FRI, dependiendo de los criterios clínicos aplicados (3) y su prevalencia es desconocida, citada habitualmente un 10% (aunque varía entre un 5% y un 25% en análisis de sensibilidad) (4). La definición clínica depende de muchos factores, por ejemplo, en las clínicas donde la probabilidad de implantación con embriones de buena calidad es un 70%, dos fallos de implantación se podrían considerar como suficiente prueba para evaluar el factor endometrial (5). Hoy en día, el FRI todavía constituye un síntoma que define un grupo de pacientes heterogéneo donde podrían estar involucradas múltiples causas desconocidas, haciendo su comprensión e investigación difícil en términos de su diagnóstico y tratamiento.

 

Biomarcadores de Receptividad Endometrial y Medicina Genómica

La evaluación del factor endometrial se centra alrededor del fenotipo de la receptividad endometrial y la ventana de implantación (WOI) (5). La receptividad endometrial es un estado del endometrio en el cual el embrión puede implantarse y la ventana de implantación es el periodo de tiempo durante el ciclo menstrual cuando ocurre (6).

Los biomarcadores de receptividad endometrial para el análisis del factor endometrial han evolucionado de los biomarcadores histológicos clásicos y moleculares a los marcadores genómicos. Debido a que la receptividad endometrial es una característica multifactorial, analizar una sola molécula puede que no sea suficiente para describir la complejidad de la receptividad endometrial y los perfiles transcriptómicos pueden resultar más fiables (7). Estos hallazgos inevitablemente requieren una reclasificación de los estados de la enfermedad y el desarrollo de la “nueva taxonomía de la enfermedad” para ejercer medicina más precisa (8), especialmente en el caso de las características complejas y multifactoriales como el FRI y la evaluación del factor endometrial.

 

Datación del endometrio a través de transcriptómica: nueva definición de la taxonomía de la WOI

En el 2011, el test de receptividad endometrial ERA apareció como un método de diagnóstico de la medicina genómica con el fin de evaluar el endometrio. Utiliza la inteligencia artificial (IA) en combinación con la expresión génica del endometrio para clasificarlo como receptivo o no receptivo (9). Este procedimiento era más consistente y reproducible que la datación del estado del endometrio, basado en criterios histológicos (10, 11) y evolucionó, dividiendo el ciclo menstrual y la ventana de implantación en sub-fenotipos de alta resolución, demostrando una relación clínica de aquellos biomarcadores con una tasa de embarazo en curso entre un 76,9 y un 80% en las mejores firmas de pronóstico basadas en expresión génica, comparado con un 33,3% en una WOI avanzada. Digno de mención, la WOI avanzada está también relacionada con el mayor riesgo de embarazos bioquímicos (12).

El uso clínico de dicha herramienta de diagnóstico consiste en una preparación endometrial, realizada habitualmente con un ciclo de Terapia de Sustitución Hormonal (TSH) con estrógeno y progesterona previo a la biopsia endometrial. Según el protocolo estándar, la WOI aparece después de 5 días tras la administración de progesterona (P+5) en un ciclo de TSH. Después del diagnóstico con ERA en P+5, se administra la segunda TSH a la paciente, donde se realiza la transferencia del embrión tras la recomendación según el resultado de ERA del ciclo anterior (1ª TSH). ERA personaliza el día de la transferencia embrionaria dependiendo del estado del endometrio que podría ser adelantado, a tiempo o retrasado (13). Este método sincroniza el desplazamiento de la ventana de implantación concordando los días de la administración de progesterona con el estado del desarrollo embrionario. Sin embargo, el test transcriptómico endometrial actual necesita más datos pertinentes para mostrar el valor clínico, ya que este método de datación endometrial solo detecta aproximadamente el 30% de FRI debidos a la WOI desplazada. No obstante, se precisa un diagnóstico predictivo de todos modos, con el fin de evitar la pérdida de embriones de buena calidad y el sufrimiento de los pacientes.

Ventanas de implantación asincrónicas y patológicas: dos causas del Fallo Repetido de Implantación

Actualmente, el pilar IVIRMA Innovación ha sugerido una nueva taxonomía del FRI, para una medicina más precisa en los TRA, con el fin de distinguir entre un desplazamiento de la ventana de implantación y una verdadera patología independiente de los desplazamientos (5). El nuevo método también utiliza la tecnología de IA y la expresión génica del endometrio para diferenciar ambas ventanas: desplazadas y patológicas, que pueden estar presentes independientemente o juntas en el mismo paciente con FRI.

Entrada escrita por Patricia Diaz Gimeno, Ph.D.   Referencias

1. Niederberger C, Pellicer A, Cohen J et al., Forty years of IVF. Fertil Steril. 2018:15;110(2):185-324.e5. doi: 10.1016/j.fertnstert.2018.06.005.
2. Forman EJ, Hong KH, Ferry KM, Tao X, Taylor D, Levy B, Treff NR, Scott RT Jr. In vitro fertilization with single euploid blastocyst transfer: a randomized controlled trial.Fertil Steril, 100:100-7, 2013.
3. Coughlan C, Ledger W, Wang Q, Liu F, Demirol A, Gurgan T, Cutting R, Ong K, Sallam H, Li TC. Recurrent implantation failure: definition and management. Reprod Biomed Online. 2014 Jan;28(1):14-38.
4. Somigliana, E., Vigano, P., Busnelli, A., et al., (2018). Repeated implantation failure at the crossroad between statistics, clinics and over-diagnosis. Reproductive biomedicine online, 36(1), 32-38.
5. Sebastian-Leon, P., Garrido, N., Remohí, J., Pellicer, A., Diaz-Gimeno, P. (2018) Asynchronous and pathological windows of implantation: two causes of recurrent implantation failure. Human Reproduction 33(4):626-635.
6. Wilcox, A. J., Baird, D. D., & Weinberg, C. R. (1999). Time of implantation of the conceptus and loss of pregnancy. New England Journal of Medicine, 340(23), 1796-1799.
7. Craciunas L, Ioannis Gallos, Justin Chu, Tom Bourne, Siobhan Quenby, Jan J Brosens, Arri Coomarasamy; Conventional and modern markers of endometrial receptivity: a systematic review and meta-analysis, Human Reproduction Update,2019:25(2):202–223.
8. Mirnezami, R., Nicholson, J., & Darzi, A. (2012). Preparing for precision medicine. New England Journal of Medicine, 366(6), 489-491.
9. Díaz-Gimeno, P., Horcajadas, J. A., Martínez-Conejero, J.A. et al., (2011). A genomic diagnostic tool for human endometrial receptivity based on the transcriptomic signature. Fertility and sterility, 95(1), 50-60.
10. Díaz-Gimeno, P., Ruiz-Alonso, M., Blesa, D., et al., (2013). The accuracy and reproducibility of the endometrial receptivity array is superior to histology as a diagnostic method for endometrial receptivity. Fertility and sterility, 99(2), 508-517.
11. Evans GE, Phillipson GTM, Sykes PH, McNoe LA, Print CG, Evans JJ. Does the endometrial gene expression of fertile women vary within and between cycles? Hum Reprod. 2018;33(3):452-463.
12. Díaz-Gimeno, P., Ruiz-Alonso, M., Sebastian-Leon, P. et al., (2017). Window of implantation transcriptomic stratification reveals different endometrial subsignatures associated with live birth and biochemical pregnancy. Fertility & Sterility, 4(108):703 -710.e3
13. Ruiz-Alonso, M., Blesa, D., Díaz-Gimeno, P., Gómez, E., Fernández-Sánchez, M., Carranza, F., … & Simón, C. (2013). The endometrial receptivity array for diagnosis and personalized embryo transfer as a treatment for patients with repeated implantation failure. Fertility and sterility, 100(3), 818-824.