Prioridades científicas para Reproducción Asistida en el siglo XXI.

Prioridades científicas para Reproducción Asistida en el siglo XXI.

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Cuando los doctores Robert G. Edwards y Patrick Steptoe fertilizaron exitosamente un óvulo humano, dejándolo crecer brevemente en una placa de Petri y transfiriéndolo en un útero femenino para crear vida, comenzó una nueva era en medicina [1]. Este logro revolucionario permitió a millones de parejas infértiles concebir un hijo. En consecuencia, en el año 2010 el Dr. Edwards recibió el Premio Nobel en Fisiología/Medicina mientras que el Dr. Steptoe murió en 1988 y no pudo compartirlo, ya que los premios Nobel no se concede de forma póstuma.

Como muchos otros pioneros de la ciencia, Edwards y Steptoe consiguieron sus metas a pesar del escepticismo del establishment y críticos vehementes, algunos de los cuales consideraban la idea de un “bebé probeta” inmoral. No pudieron conseguir financiación del gobierno y tenían que depender de fuentes privadas para realizar experimentos en un pequeño laboratorio de un hospital en las afueras de Manchester en el Reino Unido, donde el 25 de junio 1978 nació Louise Brown, la primera bebé del mundo nacida gracias a la técnica de FIV.

Poco después del primer nacimiento gracias a FIV, aparecieron los conceptos de hiperestimulación ovárica controlada, con el fin de generar más que un óvulo por ciclo [2], seguida de la criopreservación de embriones [3] y ovocitos [4], del Test Genético Preimplantacional para enfermedades monosómicas (PGT-M) [5,6], y de la Inyección Intracitoplasmática de Espermatozoides (ICSI) para superar defectos de fecundación [7]. Como en el caso de los doctores Edwards y Steptoe, muchos investigadores que contribuyeron a los avances en las tecnologías de Reproducción Asistida (ART) dependieron de la financiación privada y se enfrentaron a duras críticas de los líderes de opinión conservadores.

Hoy, impulsados por los rápidos avances en el campo de Reproducción Asistida que tuvieron lugar en las últimas cuatro décadas, nos atrevemos a predecir que el área continuará evolucionando, y evolucionando de manera rápida. Las preguntas clave son: ¿adónde vamos desde aquí y como pagamos el viaje? En nuestro intento por identificar metas dignas de futuras investigaciones, sentimos la necesidad de recodar nuestra misión fundamental: conseguir un nacimiento saludable para nuestros pacientes. Ahora sabemos que la mejor manera de lograrlo es gracias a la transferencia electiva de un solo embrión, lo cual nos insta a desarrollar enfoques que permitirán una mejor selección de embriones viables en el marco de las tecnologías de Reproducción Asistida.

Identificar los embriones viables dentro de la cohorte de embriones generados a través de FIV durante un ciclo dado ha sido el enfoque de investigación de médicos clínicos y embriólogos desde hace mucho tiempo. En este contexto, sistemas de gradación de embriones basados en la tasa de clivaje y morfología han sido desarrollados y se mantienen como los pilares de evaluación de embriones y su selección en el laboratorio de FIV [8]. El Test Genético Preimplantacional de aneuploidías (PGT-A) [9], el análisis transcriptómico de las células del cúmulo y de la granulosa [10], y el análisis metabólico/metabolómico del medio utilizado para el cultivo embrionario [11, 12] han sido evaluados como potenciales predictores de viabilidad embrionaria. Sin embargo, a excepción de PGT-A  [13, 14, 15] esas tecnologías innovadoras no han probado ser efectivas en el marco clínico de FIV [10, 16-19]. Notablemente, pese a estos avances y bajo las mejores circunstancias combinando extensión del cultivo, PGT-A y transferencia de embriones congelados, un tercio de embriones no llegan a implantarse [14]. Por lo tanto, buscar biomarcadores adicionales de viabilidad embrionaria, sean invasivos o no-invasivos, parece una meta digna de ser seguida.

Líneas de investigación más atrevidas, muchas de las cuales son seguidas en IVIRMA, incluyen la “edición” del genoma de los embriones para corregir mutaciones reconocidas [20, 21] e introducir mitocondrias del donante en los ovocitos con el fin de prevenir enfermedades mitocondriales devastadoras. Del interés particular son investigaciones centradas en permitir mujeres de edad reproductiva avanzada, que no pueden concebir con la ayuda de las tecnologías disponibles, quedarse embarazadas proporcionándoles citoplasma proveniente de ovocitos más jóvenes [23] o a través de intervenciones de rejuvenecimiento ovárico [24, 25, 26].

Tan importante como decidir cuál tema de investigación explorar, es cómo financiar el proyecto de investigación y cómo establecer la logística. De hecho, la financiación gubernamental está asociada frecuentemente a una serie de limitaciones. Por ejemplo, en Estados Unidos la financiación federal anual para investigación sobre la infertilidad alcanza aproximadamente 60 millones de dólares. Aunque pueda parecer una gran suma, al deducir los costes indirectos (pagar las instituciones académicas) y los salarios de los investigadores y personal en capacitación, la cantidad restante para experimentos (basada en nuestros cálculos) es menor que 15 millones de dólares por año. Además, a los investigadores no se les permite experimentar con embriones o incluso con ovocitos que interactuaron con esperma, limitando el potencial de descubrimientos relevantes para Reproducción Humana Asistida. Es aquí donde organizaciones como IVIRMA, comprometidas con la investigación científica y dispuestas a canalizar recursos para el descubrimiento científico, entran en escena.

Esperamos y creemos que un esfuerzo colaborativo entre organizaciones privadas como IVIRMA, agencias federales de financiación como el Instituto Nacional de la Salud Infantil y Desarrollo Humano (NICHD) y asociaciones profesionales (como la Sociedad Americana de Medicina Reproductiva (ASRM) y la Sociedad Europea de Reproducción Humana y Embriología (ESHRE) nos permitirán alcanzar nuestro ambicioso objetivo de facilitar a cada uno de nuestros pacientes realizar su sueño de ser madre o padre.

Post by Emre Seli, M.D.

Referencias

1-Steptoe, P. C. and R. G. Edwards. Birth after the reimplantation of a human embryo. Lancet 2: 366, 1978.

2- Trounson, A., Leeton, J., Wood, C., Webb, J., Wood, J. Pregnancies in humans by fertilization in vitro and embryo transfer in the controlled ovulatory cycle. Science 216: 681-682, 1981.

3- Trounson, A. and L. Mohr. Human pregnancy following cryopreservation, thawing and transfer of an eight-cell embryo. Nature 305: 707-709, 1983.

4- Chen, C. Pregnancy after human oocyte cryopreservation. Lancet 1: 884-886, 1986.

5- Handyside, A.H., Kontogianni, E.H., Hardy, K., Winston, R.M. Pregnancies from biopsied human preimplantation embryos sexed by Y-specific DNA amplification. Nature 344:768-70, 1990.

6- Handyside, A.H., Lesko, J.G., Tarín, J.J., Winston, R.M., Hughes, M.R. Birth of a normal girl after in vitro fertilization and preimplantation diagnostic testing for cystic fibrosis. N Engl J Med 327:905-9, 1992.

7- Palermo, G., Joris, H., Devroey, P., Van Steirteghem, A.C. Pregnancies after intracytoplasmic injection of single spermatozoon into an oocyte. Lancet 340: 17-18, 1992.

8- Gardner DK and Schoolcraft WB, In vitro culture of human blastocysts., in Towards Reprodcutive Certainty: Fertility and Genetics Beyond, M.D. Jansen R, Editor. Carnforth: Parthenon publishing. p. 378-88, 1999.

9- Scott RT Jr, Ferry K, Su J, Tao X, Scott K, Treff NR. Comprehensive chromosome screening is highly predictive of the reproductive potential of human embryos: a prospective, blinded, nonselection study. Fertil Steril, 97:870-5, 2012.

10-Uyar A, Torrealday S, and Seli E, Cumulus and granulosa cell markers of oocyte and embryo quality. Fertil Steril; 99: 979-97, 2013.

11- Seli E, Sakkas D, Scott R, Kwok SC, Rosendahl SM, Burns DH. Noninvasive metabolomic profiling of embryo culture media using Raman and near-infrared spectroscopy correlates with reproductive potential of embryos in women undergoing in vitro fertilization. Fertil Steril. 2007 Nov;88(5):1350-7.

12- Seli E, Robert C, and Sirard MA, OMICS in assisted reproduction: possibilities and pitfalls. Mol Hum Reprod 2010; 16: 513-30.

13- Scott RTJ, Upham KM, Forman EJ, Hong KH, Scott KL, Taylor D, Tao X, Treff NR. Blastocyst biopsy with comprehensive chromosome screening and fresh embryo transfer significantly increases in vitro fertilization implantation and delivery rates: a randomized controlled trial. Fertil Steril 2013; 100: 697-703.

14- Forman EJ, Hong KH, Ferry KM, Tao X, Taylor D, Levy B, Treff NR, Scott RT Jr. In vitro fertilization with single euploid blastocyst transfer: a randomized controlled trial. Fertil Steril, 100:100-7, 2013.

15- Yang Z, Liu J, Collins GS, Salem SA, Liu X, Lyle SS, Peck AC, Sills ES, Salem RD. Selection of single blastocysts for fresh transfer via standard morphology assessment alone and with array CGH for good prognosis IVF patients: results from a randomized pilot study. Mol Cytogenet, 5:24, 2012.

16- Green KA, Franasiak JM, Werner MD, Tao X, Landis JN, Scott RT Jr, Treff NR. Cumulus cell transcriptome profiling is not predictive of live birth after in vitro fertilization: a paired analysis of euploid sibling blastocysts. Fertil Steril 2018;109:460-466.

17- Vergouw CG, Kieslinger DC, Kostelijk EH, et al., Day 3 embryo selection by metabolomic profiling of culture medium with Near Infrared Spectroscopy as an adjunct to morphology: a randomized controlled trial. Hum Reprod 2012.

18- Hardarson T, Ahlstrom A, Rogberg L, et al., Non-invasive metabolomic profiling of Day 2 and 5 embryo culture medium: A prospective randomized trial. . Hum Reprod 2012; 27: 89-96.

19- Uyar A and Seli E, Metabolomic assessment of embryo viability. Semin Reprod Med 2014; 32: 141-152.

20- Ma H, Marti-Gutierrez N, Park SW, Wu J, Lee Y, Suzuki K, Koski A, Ji D, Hayama T, Ahmed R, Darby H, Van Dyken C, Li Y, Kang E, Park AR, Kim D, Kim ST, Gong J, Gu Y, Xu X, Battaglia D, Krieg SA, Lee DM, Wu DH, Wolf DP, Heitner SB, Belmonte JCI, Amato P, Kim JS, Kaul S, Mitalipov S. Correction of a pathogenic gene mutation in human embryos. Nature, 548:413-419, 2017.

21- Fogarty NME, McCarthy A, Snijders KE, Powell BE, Kubikova N, Blakeley P, Lea R, Elder K, Wamaitha SE, Kim D, Maciulyte V, Kleinjung J, Kim JS, Wells D, Vallier L, Bertero A, Turner JMA, Niakan KK. Genome editing reveals a role for OCT4 in human embryogenesis. Nature. 2017 Oct 5;550(7674):67-73.

22- Kang E, Wu J, Gutierrez NM, Koski A, Tippner-Hedges R, Agaronyan K, Platero-Luengo A, Martinez-Redondo P, Ma H, Lee Y, Hayama T, Van Dyken C, Wang X, Luo S, Ahmed R, Li Y, Ji D, Kayali R, Cinnioglu C, Olson S, Jensen J, Battaglia D, Lee D, Wu D, Huang T, Wolf DP, Temiakov D, Belmonte JC, Amato P, Mitalipov S. Mitochondrial replacement in human oocytes carrying pathogenic mitochondrial DNA mutations. Nature, 540:270-275, 2016.

23-Cohen J, Scott R, Schimmel T, Levron J, Willadsen S. Birth of infant after transfer of anucleate donor oocyte cytoplasm into recipient eggs. Lancet, 350:186-7, 1997.

24-Herraiz S, Romeu M, Buigues A, Martínez S, Díaz-García C, Gómez-Seguí I, Martínez J, Pellicer N, Pellicer A. Autologous stem cell ovarian transplantation to increase reproductive potential in patients who are poor responders. Fertil Steril, 110:496-505, 2018.

25-Herraiz S, Buigues A, Díaz-García C, Romeu M, Martínez S, Gómez-Seguí I, Simón C, Hsueh AJ, Pellicer A. Fertility rescue and ovarian follicle growth promotion by bone marrow stem cell infusion. Fertil Steril, 109:908-918, 2018.

26-Labarta E, de Los Santos MJ, Herraiz S, Escribá MJ, Marzal A, Buigues A, Pellicer A. Autologous mitochondrial transfer as a complementary technique to intracytoplasmic sperm injection to improve embryo quality in patients undergoing in vitro fertilization-a randomized pilot study. Fertil Steril, 111:86-96, 2019.

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