¿Pueden usarse células madre derivadas de la médula ósea para regenerar tejido ovárico?

¿Pueden usarse células madre derivadas de la médula ósea para regenerar tejido ovárico?

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Envejecimiento ovárico y edad materna avanzada

Desde que se presentaron los primeros informes de embarazos espontáneos conseguidos tras trasplantes de médula ósea en pacientes oncológicas con insuficiencia ovárica prematura, hay cada vez más pruebas de los efectos regenerativos de las terapias basadas en células madre sobre el nicho ovárico.

Dichos hallazgos sirven como validación del concepto de la capacidad de los folículos residuales quiescentes de ovarios dañados para producir ovocitos competentes en un entorno ovárico adecuado, pero no deberían estar restringidos a la reducida población de pacientes jóvenes con cáncer. De hecho, un pequeño número de folículos primordiales durmientes permanecen incluso en ovarios no funcionales de mujeres menopáusicas y de pacientes diagnosticadas con insuficiencia ovárica prematura debida a varias causas.

Hoy en día, las mujeres en la sociedad moderna posponen la decisión de procrear a consecuencia de profundos cambios socioeconómicos. De este modo, el envejecimiento ovárico se ha convertido en el reto clave de la Medicina Reproductiva, ya que el ovario envejece antes que otros órganos según el orden cronológico, produciendo un declive de la fertilidad a partir de los 30 años, provocando fibrosis ovárica y fallo ovárico completo a partir de los 50 años (1). Consecuentemente, la edad materna avanzada, que influye tanto en la cantidad como la calidad de ovocitos, pasa en la actualidad a ser el determinante principal de la fecundidad (1). En todos los casos de deficiencia de ovocitos, sea de baja respuesta ovárica, baja reserva ovárica o insuficiencia ovárica prematura, existe la necesidad de encontrar los métodos de restaurar la fertilidad en pacientes en búsqueda del éxito reproductivo, para las cuales la donación de ovocitos es la única opción práctica (2).

Diseño de nuevos tratamientos contra el envejecimiento reproductivo.

Debido a la importancia del envejecimiento en la infertilidad, las siguientes dos décadas serán testigos de nueva investigaciones centrada en desarrollar métodos para el rejuvenecimiento de ovocitos reparando daño genético o introduciendo nuevas fuentes de energía (3). Otra fuente de ovocitos (y esperma) sanos, que ciertamente pueda cambiar la perspectiva de infertilidad de este siglo, será la creación de gametos a través de reprogramación celular (4-6). Una nueva fuente potencial de ovocitos representará un reto para el dogma central de la biología reproductiva, según el cual las hembras de la mayoría de especies de mamíferos, incluidos los humanos, pierden la capacidad de generar ovocitos durante el desarrollo fetal.

Hasta la fecha, se habla sobre la recuperación de la función ovárica en estudios preclínicos, en los cuales se usaron células madre adultas mesenquimales/estromales y hematopoyéticas. Las células madre mesenquimales se puede aislar a partir de varios tejidos adultos (7). Su capacidad de injertarse, sobrevivir y proliferar en los ovarios fue evaluada por primer vez por Liu et al. (8) con la ayuda de experimentos con ratones con quimioterapia inducida para daño ovárico lo cual facilitó recuperación de fertilidad a corto plazo y nacimientos vivos de descendencia sana (9).

La sangre del cordón umbilical, las membranas amnióticas, la sangre menstrual, el tejido adiposo y los tejidos endometriales se han considerado fuentes viables de las células madre mesenquimales, con resultados prometedores para varias enfermedades degenerativas tanto dentro (10-14) como fuera del sistema reproductivo (15-17). La médula ósea también constituye una fuente viable de células mesenquimales pero su uso clínico todavía requiere técnicas de cultivo para llegar a un número relevante de células terapéuticas, con un nivel de riesgo elevado de que las células pierdan parte de sus propiedades regenerativas o de acumular aberraciones cromosómicas durante el cultivo in vitro.

Para evitar estas dificultades, hemos sugerido aprovecharse de los protocolos no invasivos empleados por oncólogos y hematólogos para trasplantes de células madre de la médula ósea basados en la proliferación y movilización desde la población entera de las células madre derivadas de la médula ósea a la sangre periférica con un tratamiento farmacológico, lo cual permite recolectar las células sin recurrir a procedimientos invasivos y dolorosos como la punción de la cresta ilíaca. A través de este procedimiento, se aísla la población entera de las células madre provenientes de la médula ósea que representan un grupo heterogéneo de células mononucleares con el potencial de diferenciación a múltiples linajes que incluye varias células madre/progenitoras hematopoyéticas, mesenquimales y endoteliales (18,19).

De hecho, con este procedimiento hemos regenerado el endometrio de mujeres con el Sindrome de Asherman tras aislar e infusionar una subpoblación específica de las células madre derivadas de la médula ósea, las células CD133+ (20). Dichas células también ejercieron propiedades regenerativas en otros tejidos humanos como el miocardio (15-17).

Células madre derivadas de médula ósea para rejuvenecimiento ovárico.

En el ámbito del contexto ovárico, la infusión de la población entera de células madre derivadas de la médula ósea humana promueven el crecimiento de los folículos en humanos y ratones, la vascularización ovárica local, aumentan la proliferación de células del folículo y estromales y reducen apoptosis y atresia, proporcionando un nicho ovárico adecuado para la recuperación folicular en pacientes con reserva ovárica deficiente o con ovarios envejecidos. Se observaron estos múltiples efectos regenerativos sobre el estroma ovárico por una infusión intravenosa de la población entera de células madre derivadas de médula ósea (BMDSC) en dos diferentes experimentos con ratones para reserva ovárica disminuida e insuficiencia ovárica prematura (21).

Basado en ello, nuestro objetivo fue evaluar los efectos del Trasplante Ovárico Autólogo de Células Madre (ASCOT) sobre la reserva ovárica de bajas respondedoras con pronóstico muy poco prometedor. (21). Con este objetivo hemos diseñado un método para movilizar, recolectar y liberar BMDSC directamente en ovarios humanos. Este único estudio desarrollado en pacientes indicó que ASCOT mejora los biomarcadores de reserva ovárica y resultados reproductivos, llevando a más folículos y ovocitos desarrollados tras la estimulación ovárica. Esta técnica permite embarazos espontáneos en bajas respondedoras que estaban previamente limitadas a donación de óvulos, pero nuevas investigaciones son todavía necesarias porque la euploidía de los embriones no ha sido modificada por la terapia de células madre.

Post escrito por: Sonia Herraiz

  1. Evers JL. Female subfertility. Lancet 2002;360:151-9.
  2. Kaspers GJ, Veerman AJ, Popp-Snijders C, Lomecky M, Van Zantwijk CH, Swinkels LM et al. Comparison of the antileukemic activity in vitro of dexamethasone and prednisolone in childhood acute lymphoblastic leukemia. Med Pediatr Oncol 1996;27:114-21.
  3. Labarta E, de Los Santos MJ, Escriba MJ, Pellicer A, Herraiz S. Mitochondria as a tool for oocyte rejuvenation. Fertility and sterility 2019;111:219-26.
  4. Hayashi K, Hikabe O, Obata Y, Hirao Y. Reconstitution of mouse oogenesis in a dish from pluripotent stem cells. Nature protocols 2017;12:1733-44.
  5. Hikabe O, Hamazaki N, Nagamatsu G, Obata Y, Hirao Y, Hamada N et al. Reconstitution in vitro of the entire cycle of the mouse female germ line. Nature 2016;539:299-303.
  6. Morohaku K, Tanimoto R, Sasaki K, Kawahara-Miki R, Kono T, Hayashi K et al. Complete in vitro generation of fertile oocytes from mouse primordial germ cells. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2016;113:9021-6.
  7. Friedenstein AJ, Petrakova KV, Kurolesova AI, Frolova GP. Heterotopic of bone marrow. Analysis of precursor cells for osteogenic and hematopoietic tissues. Transplantation 1968;6:230-47.
  8. Liu T, Huang Y, Guo L, Cheng W, Zou G. CD44+/CD105+ human amniotic fluid mesenchymal stem cells survive and proliferate in the ovary long-term in a mouse model of chemotherapy-induced premature ovarian failure. Int J Med Sci 2012;9:592-602.
  9. Xiao GY, Liu IH, Cheng CC, Chang CC, Lee YH, Cheng WT et al. Amniotic fluid stem cells prevent follicle atresia and rescue fertility of mice with premature ovarian failure induced by chemotherapy. PloS one 2014;9:e106538.
  10. Su J, Ding L, Cheng J, Yang J, Li X, Yan G et al. Transplantation of adipose-derived stem cells combined with collagen scaffolds restores ovarian function in a rat model of premature ovarian insufficiency. Human reproduction (Oxford, England) 2016;31:1075-86.
  11. Wang Z, Wang Y, Yang T, Li J, Yang X. Study of the reparative effects of menstrual-derived stem cells on premature ovarian failure in mice. Stem cell research & therapy 2017;8:11.
  12. Lai D, Wang F, Yao X, Zhang Q, Wu X, Xiang C. Human endometrial mesenchymal stem cells restore ovarian function through improving the renewal of germline stem cells in a mouse model of premature ovarian failure. Journal of translational medicine 2015;13:155.
  13. Zhu SF, Hu HB, Xu HY, Fu XF, Peng DX, Su WY et al. Human umbilical cord mesenchymal stem cell transplantation restores damaged ovaries. Journal of cellular and molecular medicine 2015;19:2108-17.
  14. Elfayomy AK, Almasry SM, El-Tarhouny SA, Eldomiaty MA. Human umbilical cord blood-mesenchymal stem cells transplantation renovates the ovarian surface epithelium in a rat model of premature ovarian failure: Possible direct and indirect effects. Tissue & cell 2016;48:370-82.
  15. Adler DS, Lazarus H, Nair R, Goldberg JL, Greco NJ, Lassar T et al. Safety and efficacy of bone marrow-derived autologous CD133+ stem cell therapy. Front Biosci (Elite Ed) 2011;3:506-14.
  16. Bongiovanni D, Bassetti B, Gambini E, Gaipa G, Frati G, Achilli F et al. The CD133+ cell as advanced medicinal product for myocardial and limb ischemia. Stem cells and development 2014;23:2403-21.
  17. Ahmadi H, Baharvand H, Ashtiani SK, Soleimani M, Sadeghian H, Ardekani JM et al. Safety analysis and improved cardiac function following local autologous transplantation of CD133(+) enriched bone marrow cells after myocardial infarction. Current neurovascular research 2007;4:153-60.
  18. Hirschi KK, Goodell MA. Hematopoietic, vascular and cardiac fates of bone marrow-derived stem cells. Gene therapy 2002;9:648-52.
  19. Zhang M, Huang B. The multi-differentiation potential of peripheral blood mononuclear cells. Stem cell research & therapy 2012;3:48.
  20. Santamaria X, Cabanillas S, Cervello I, Arbona C, Raga F, Ferro J et al. Autologous cell therapy with CD133+ bone marrow-derived stem cells for refractory Asherman’s syndrome and endometrial atrophy: a pilot cohort study. Hum Reprod 2016;31:1087-96.
  21. Herraiz S, Buigues A, Diaz-Garcia C, Romeu M, Martinez S, Gomez-Segui I et al. Fertility rescue and ovarian follicle growth promotion by bone marrow stem cell infusion. Fertil Steril 2018;109:908-18 e2.
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